체내 단백질을 분해하는 ‘유비퀴틴-프로테아좀 시스템’

효소나 일부 호르몬과 같은 단백질은 우리 몸의 생명 유지를 위해 매우 중요한 역할을 합니다. 고등세포의 경우 대부분의 단백질이 ‘유비퀴틴-프로테아좀 시스템’을 통해 분해 조절되는데요. 실제로 우리 몸에서 생성되는 단백질 중 80% 이상이 이 시스템으로 조절됩니다.

‘유비퀴틴-프로테아좀 시스템’은 유비퀴틴이라는 분자를 통해 작동합니다. 유비퀴틴은 여러 효소들의 도움을 받아 단백질과 결합합니다. 이 말은 유비퀴틴 활성화 효소인 E1, 유비퀴틴 결합효소인 E2, 유비퀴틴 연결효소인 E3를 포함한 효소들의 연속 작용을 통해 특정 단백질에 유비퀴틴 분자가 결합하는 것을 의미합니다.

결과적으로 유비퀴틴 분자는 단백질에 연결되어 사슬을 형성하고 단백질을 분해하는데요. 이때 26S 프로테아좀이라는 특별한 구조 단백질이 이 사슬을 확인한 후, 단백질을 분해하는데 도움을 줍니다. 다시 말해, ‘유비퀴틴-프로테아좀 시스템’은 단백질을 분해하고 정리하는 역할을 합니다.

단백질 분해 방해하는 ‘단백질분해조절 효소(DUB)

역으로, 유비퀴틴을 처리하는 단백질도 있습니다. 단백질분해조절 효소(DUB, deubiquitinating enzyme)가 그것으로, 유비퀴틴의 사슬을 제거해 단백질 분해를 방지합니다. 이러한 일련의 과정을 통해 우리 몸 속의 단백질은 균형이 잘 유지되고 조절됩니다.

유비퀴틴 사슬에는 여러 종류가 있는데요. 유비퀴틴 연결효소 E3와 단백질분해조절 효소(DUB)는 각각 다양한 계열로 나눌 수 있는 수많은 변형을 가지고 있습니다. 이것은 단백질 조절 시스템의 복잡성을 나타내며, 이 연구는 항암치료법 개발을 위한 중요한 정보를 제공합니다 (그림 1)

단백질분해조절 효소 USP7, 암 억제 기능으로 관심 집중

본 연구팀이 특히 관심을 갖고 연구 중인 USP7(Ubiquitin-specific protease 7)은 단백질분해조절 효소 중 하나로 1997년에 처음 발견되었습니다. USP7은 여러 결합 부위를 통해 다양한 단백질들과 결합하며, 체내 단백질의 균형을 유지하고 조절합니다. 특히 세포 내 수많은 신호전달과 암세포의 사멸에 관여하는 기능이 알려지면서 USP7 효소에 대한 연구는 계속해서 증가되는 추세입니다 (그림 2).

USP7, 암 억제, DNA 손상 반응 및 복구에 관여

USP7은 뇌암, 난소암, 혈액암에서는 종양의 성장을 촉진합니다. 하지만 폐암, 대장암, 백혈병에서는 종양을 억제하지요. 그런가 하면 폐암이라도 유형에 따라서 종양의 성장을 촉진하는 역할을 하기도 합니다. 또 다른 종류의 암에서는 종양을 억제하거나 촉진하는 역할 모두를 수행하기도 합니다.

그림 3은 USP7 효소가 암의 다양한 종류에서 중요한 역할을 하며, 어떻게 작용하는지에 대한 연구를 도식화한 것입니다. 또 USP7 효소는 세포분열과 세포사멸을 조절하며, RNA 중합효소 활성과 세포 식균작용을 조절하는데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있습니다.

USP7 효소와 결합 단백질을 연구해야 하는 이유

우리 몸에는 다양한 단백질들이 존재하며, 이를 조절하는 데 600여 가지의 E3 유비퀴틴 연결효소와 100여 가지의 단백질분해조절 효소가 관여합니다. 이는 하나의 단백질뿐 아니라 여러 단백질을 함께 조절하는 복잡한 과정입니다. 단백질분해조절 효소 중에서도 USP7은 가장 많이 연구된 효소입니다. USP7 효소에 의해 조절되는 200여 가지의 이상의 단백질에 대한 연구가 이미 진행되었지만, 여전히 밝혀지지 않은 부분들이 많습니다.

요약컨데 유비퀴틴-프로테아좀 시스템은 세포 내에서 대다수의 단백질을 조절하는 중요 경로이며, 이러한 단백질의 분해 조절은 질병과 관련된 단백질을 효과적으로 조절하는데 필수적입니다. 따라서 앞으로 E3 유비퀴틴 연결효소와 단백질분해조절 효소를 통해 단백질 분해 조절에 대한 연구는 매우 중요한 과제가 될 것입니다.