왜 어떤 환자는 1차 표준치료에 반응하지 않을까?

아테졸리주맙-베바시주맙 병용요법은 진행성 간세포암의 대표적인 1차 표준치료 중 하나로, 기존 치료에 비해 환자의 생존기간을 크게 향상시켰다. 그러나 실제 치료에 반응하는 환자는 일부에 불과하며, 치료 초기부터 효과가 나타나지 않는 ‘일차 불응성’ 환자가 상당수 존재해왔다. 미국 면역항암학회(SITC)에서 이러한 일차 불응성을 정의하는 공통 기준을 제시한 바 있지만, 간세포암에서 이 치료법이 실제 임상적으로 유효한지, ‘일차 불응성’인 경우 생물학적 원인이 무엇인지는 명확히 규명되지 않았다.

이에 분당차병원 종양내과 전홍재 교수 연구팀은 실제 임상 현장에서 아테졸리주맙-베바시주맙 치료를 받은 환자 1296명과 글로벌 임상시험에 참여한 환자 645명 등 총 5개 코호트에 대한 대규모 데이터를 확보해 분석했다. 미국 면역항암학회(SITC)가 제시한 기준에 따라 치료 후 완전관해(CR), 부분관해(PR) 또는 안정병변(SD)이 6개월 이상 유지된 경우를 '반응군'으로, 반면 치료 시작 후 암이 진행했거나(PD) 안정병변이 6개월 미만에 그친 경우를 '일차 불응성'으로 정의해 평가했다.

그 결과, 평가 가능한 환자의 약 45%가 일차 불응성을 보이는 것으로 확인됐다. 특히 이들 환자의 전체 생존기간 중앙값은 실제 임상 환자군에서 7.3개월로, 치료에 반응한 환자의 31.5개월에 비해 현저히 짧았다. 임상시험 환자군에서도 일차 불응 환자의 생존기간 중앙값은 10.8개월로 치료 반응 환자군보다 유의하게 낮았다. 즉 ‘일차 불응성’이 환자의 불량한 예후와 밀접하게 연관됨을 확인한 것이다.

1차 표준치료 안 듣는 간세포암 환자 대상 면역환경 분석

연구팀은 ‘일차 불응성’ 환자의 치료 전 종양 조직을 다각적인 방법으로 정밀 분석했다. 그 결과 일차 불응성 종양은 암세포를 공격하는 작동 T세포가 상대적으로 적은 반면, CD163 양성 종양 연관 대식세포(TAM)와 조절 T세포(Treg), 그리고 혈관성 암연관섬유아세포(vCAF) 등 면역을 억제하는 세포들이 많은 것으로 확인됐다.

CD163 양성 종양 연관 대식세포는 발현 정도에 따라 발현이 높은 대식세포(CD163Hi)와 중간 수준인 대식세포(CD163Int)로 나뉘는데, 이 중 CD163Int 대식세포가 일차 불응성과 가장 밀접하게 연관돼 있음을 확인했다. 공간적 구조 분석에서도 CD163Int 대식세포는 암세포·섬유아세포와 활발한 상호작용을 보인 반면, 작동 T세포와의 상호작용이 나타나지 않아, 일차 불응성 종양의 면역억제 환경을 특징짓는 독특한 구조를 보였다.

아울러 ‘일차 불응성’ 환자는 혈액검사 결과 호중구-림프구 비율(NLR)이 높을 뿐 아니라 혈중 염증성 사이토카인 IL-6 농도도 높게 나타났는데, 이와 같은 전신적인 염증 상태가 종양 내 면역억제 환경과 밀접하게 연관돼 있음을 확인했다.

게다가 이들 지표를 통합 분석한 결과, 종양 내 인터페론감마(IFN-γ) 신호가 억제돼 있으면서 동시에 호중구-림프구 비율(NLR)이 3 이상으로 높은 환자군은 일차 불응성이 나타날 위험이 최대 74%에 달하는 것으로 나타났다.

골수성 면역세포가 주도하는 면역억제적 환경 때문임을 규명!

연구를 진행한 전홍재 교수는 "이번 연구는 간세포암에서 아테졸리주맙-베바시주맙 치료에 반응하지 않는 환자군을 국제 기준에 따라 대규모로 검증하고, 그 배경에 종양 연관 대식세포와 호중구 등 골수성 면역세포가 주도하는 면역억제적 종양환경이 자리하고 있음을 규명한 데 의의가 있다"며 "향후 치료 전 혈액검사를 통해 호중구-림프구 비율(NLR)과 종양의 면역 특성을 연계함으로써 치료 전 불응 위험이 높은 환자를 조기에 선별하고, 이들에게 보다 적합한 치료 전략을 적용할 수 있을 것으로 기대한다"고 말했다.

이번 연구는 과학기술정보통신부 및 한국연구재단의 연구비 지원을 받아 수행됐으며, 분당차병원을 비롯해 각국의 연구기관이 참여한 국제 공동연구로 진행됐다.