복잡한 기전 및 내성 문제로 암전이 억제제 개발에 난항

전이 단계에 접어든 암은 예후가 굉장히 좋지 않아 화학요법 및 수술요법으로는 치료 가능성이 현저히 떨어진다. 유방암, 폐암, 자궁암, 대장암 및 전립선암의 경우 암전이가 시작되면 5년 생존율이 이전 단계에 비해 14배나 떨어진다. 따라서 암전이 단계로의 진행을 막는 암전이 표적 억제제를 개발하는 것은 매우 중요하다. 이를 위한 연구가 활발히 진행 중이지만 다양한 암전이 기작과 여러 내성 및 보상 기전 때문에 동물실험에서 암전이 억제 효과를 보이는 저분자 화합물은 매우 드물다. 따라서 새로운 전이 억제 기전을 갖는 신규 저분자 화합물의 개발이 매우 필요한 실정이다.

전이 억제 활성 100배 개선된 SL-1910 억제제 개발

생쥐 폐암 전이 모델에서의 전이 억제 효능을 나타내는 사진.
신규 저분자 화합물 SL-1910을 투여 후 전이 폐암 조직이 작아졌고(A), 전이 폐암 콜로니 수가 50% 이상 감소했으며(B), 체중변화는 관찰되지 않았다(C).

Lysyl-tRNA Synthetase(이하 KRS)는 몸 속 단백질 합성에 도움을 주는 효소다. 최근 KRS 가 암전이를 억제하는 중요한 역할을 한다고 알려지면서 암전이 억제 표적으로 제시됐다. 연구진은 2014년 보고된 초기에 발견된 저분자 KRS 저해화합물 구조를 기반으로 컴퓨터 시뮬레이션을 진행했다. 그리고 라이브러리 탐색, 핵심 모핵 변환 전략을 통한 5년간의 연구 끝에 신규성과 지적재산권이 보장되는 새로운 저분자 화합물인 전이 억제제 SL-1910을 개발했다. SL-1910은 세포 전이 억제 활성도가 기존 물질 대비 100배 이상 향상된 물질이며 연구팀은 후보물질 대량 합성에 필요한 실용화 공정도 개발했다.

동물 생체 모델에서의 폐암 전이 억제효과 확인

서영거 교수 연구팀은 생쥐를 대상으로 신규 암전이 억제제 SL-1910의 효과를 확인하기 위한 실험을 진행했다. 먼저 생쥐 엉덩이에 인간 폐암세포를 이식하고 수술로 다시 제거한 후 혈관에 남아있는 암세포가 폐로 얼마나 전이 되는지 확인했다. 다음으로 이식한 폐암세포를 제거한 생쥐에게 신규 개발한 SL-1910 억제제를 경구 투여했다. 그 결과, 폐로 전이된 암세포가 50% 이상 감소됐음을 확인할 수 있었다. 사실, 생체 내에서는 다양한 세포 전이 기전이 상호보완적으로 작용하기 때문에 생체외(in vitro)에서 세포전이를 억제한다 해도 생체내(in vivo)에서는 잘 억제되지 않을 가능성이 크다. 그래서 세포 수준(in vitro)에서 효과가 있는 물질도 동물실험에 이르러서는 암전이 억제 효과가 잘 나타나지 않는 어려움이 있었고, 이는 억제제 개발 연구의 큰 걸림돌이었다. 하지만 새롭게 개발한 SL-1910 억제제는 생체외 뿐만 아니라 동물 모델에서도 탁월한 암전이 억제 효과가 나타났다. 새로운 기전의 저분자화합물인 SL-1910의 암전이 억제 효과가 입증되면서 향후 적극적인 지원과 협동 연구를 통해 빠른 시일 내에 SL-1910이 전 임상에 진입할 수 있기를 기대한다.